大型随机对照试验:精准流行病学研究的典范与陷阱

现代流行病学是医学应用型研究的方法论,是在人群中定量地研究有关健康、疾病和医疗服务实践问题一般规律的科学和艺术。流行病学研究结果的准确度主要取决于研究的设计类型,精确度主要取决于样本量大小。大型随机对照试验是最精、最准的流行病学研究设计类型,但是由于伦理的限制,只能用于评估医学干预效果。一项研究需要的设计严谨性和样本量与预期效果的大小成反比：效果越小,所需的研究设计就越严谨,需要的样本量就越大。因此,只有当疗效比较小时,才需要大型随机对照试验,当疗效十分明显时,中小型随机对照试验甚至观察性研究就足以证明其有效性。从研究阶段上看,它是确认性、终结性研究,而不是提出假设的原创性研究。然而,研究的价值最终取决于研究问题的意义和原创性,而不是研究方法和P值的大小。过度推崇大型随机对照试验会引发：①对中、小疗效干预的过度强调;②对确认性研究的过度重视,以及对项目大小和经费多少而不是科学问题的追逐,进而弱化原创性研究工作;③增加研究资源、医学活动和患者利益被制药公司绑架的风险。     

再论观察与实验：大数据现实世界研究不能取代随机对照试验

传统上,流行病学多以干预划分观察和实验,干预研究等于实验研究,还认为干预研究的科学性高于观察性研究。在一般科学实验里,干预指人为施加的改变自然状况的措施。干预并不一定是有益的,也并不一定是研究者当下施加的,研究者、受试者或第三者目前或过去施加的措施都可以形成"有效的"干预。例如,由研究者、受试者和第三者通过某种方法致使视神经损伤,都可以形成有效改变视神经正常功能的干预,研究者可以由此观察到视神经和视力的关系。以此推论,由受试者自己过去施加的不良干预（如吸烟）也属于干预,那么研究吸烟和肺癌的观察性队列研究就等同于实验研究了。由此看来,干预本身并不足以有效地区分观察和实验。如果认为实验的科学性高于观察,那么在干预的基础上,只能从科学性上（即设计特征）区分观察和实验。在评估医学干预效果的临床试验中,随机分组是在传统认为的观察研究基础上引入的最重要的偏倚控制措施,应该是区分观察和实验的核心属性。如果一定要把人群研究分成观察和实验,随机对照试验才是真正的实验研究,非随机分组形成的干预研究属于试验,但不是实验。基于大数据的现实世界研究,如果没有随机分组,不能构成实验,也不能成为对干预效果的最终检验。大数据现实世界研究不能取代随机对照试验,这是本文希望传达的最重要的信息。     

广州市MSM“互联网+艾滋病综合预防服务体系”对HIV/AIDS关怀效果分析

目的 分析广州市MSM“互联网+艾滋病综合服务体系”对HIV/AIDS关怀效果。方法 通过艾滋病防治基本信息系统下载广州市MSM HIV/AIDS报告及随访数据,分析2008－2014年（发现即治疗策略实施前）的HIV/AIDS随访转介情况和治疗前随访依从性、2017－2018年（发现即治疗策略实施后）的HIV/AIDS治疗转介情况。按照不同服务类型,分为互联网+服务组、艾滋病咨询检测组和医疗服务组。采用广义估计方程（General Estimating Equation,GEE）分析研究对象每年随访保持情况。采用Cox比例风险回归模型比较各组30 d治疗转介率的差异。结果 在发现即治疗策略实施前     

少儿期缺乏关爱与中老年人认知障碍的相关性研究

目的 探讨少儿期缺乏关爱与中老年人认知障碍的相关性。方法 基于2007年1月至2008年1月开展的"广州生物库队列研究"（GBCS）第三期基线调查资料,选取其中完成简易精神状态检查量表（MMSE）的9 223名≥ 50岁广州市中老年人,回顾性调查其少儿期是否觉得有亲密亲属关心支持、是否与母亲连续分开≥ 1年、是否父母双亡3个反映少儿期关爱情况的变量,分别采用线性回归模型、非条件logistic回归和多项式logistic回归模型分析少儿期关爱与中老年MMSE得分和认知障碍的相关性。结果 经调整年龄、性别、文化程度、居住地、婚姻状况、体力活动、吸烟、饮酒、职业、个人年收入、少儿期家庭经济环境和抑郁症状后,少儿期觉得缺乏亲密亲属的关心支持、与母亲连续分开≥ 1年、父母双亡与中老年MMSE得分负相关,偏回归系数β值（95%CI）分别为-0.44（-0.65~-0.23）、-0.26（-0.38~-0.14）和-0.61（-0.96~-0.27）。少儿期觉得缺乏亲密亲属的关心支持、与母亲连续分开≥ 1年、父母双亡均与认知障碍风险增加有关,OR值（95%CI）分别为1.43（1.15~1.78）、1.26（1.08~1.47）和1.64（1.16~2.31）,其中,小学及以下文化者分别为1.27（1.01~1.62）、1.29（1.09~1.55）和1.75（1.19~2.55）;初中及以上文化者,仅亲密亲属与中老年认知障碍风险增加相关,OR=2.26（95%CI：1.41~3.50）。结论 少儿期缺乏关爱与中老年认知障碍有关,重点表现在文化程度较低者。     

成年早中期体重变化与中老年糖尿病的相关性研究

目的 探讨成年早、中期体重变化与中老年糖尿病的相关性。方法 基于"广州生物库队列研究"（GBCS）平台,选取其中28 736例≥ 50岁广州市中老年人为研究对象,采用多因素logistic回归模型,分析调整年龄、吸烟、饮酒、体力活动、教育程度、职业、居住地、BMI后成年早中期体重变化、达到最重体重时的年龄等与糖尿病的关系。结果 研究对象年龄男性（64.3±6.7）岁,女性（61.0±7.0）岁,糖尿病患病率男、女性（13.1%和13.7%）基本一致。与体重基本不变组相比,男女性糖尿病患病风险均随其成年早、中期体重增加而增加（趋势检验P<0.01）,以体重增加>20 kg组患糖尿病风险最高,男女性OR值分别为2.83（95% CI：1.99~4.02）和3.13（2.47~3.96）。与在20岁时已达到最高体重者相比,以40~49岁达到最重体重组糖尿病患病风险最高,男性OR=5.32（95% CI：1.92~14.8）,女性OR=3.41（95% CI：2.49~4.67）。男女性成年后体重减少仅与中老年自报糖尿病有关,与新诊断糖尿病无关。结论 成年早、中期体重增加可增加中老年糖尿病患病风险,体重明显增重到发生糖尿病相隔时间可能为10~20年。     

昆明市城市社区卫生服务利用现状及影响因素研究

[目的]了解昆明市城市社区卫生服务利用现状及影响因素[方法]使用基层医疗评价工具成年人版(PCAT-AE)简化版,调查昆明市社区卫生服务利用者801人,使用描述性分析、均数比较、影响因素分析法分析。[结果]PCAT-AE量表10个维度,答案分布中位数大于3但所占条目比例小于60%的维度是:首诊(可及)、协调性(转诊)、综合服务(提供)、面向社区;7个影响社区卫生服务的正向因素是:到该社区中心看病历史、过去1年中到该社区就诊次数、本次使用医保、诊断出慢性病、女性性别、受教育程度高、过去1年看病有医疗保险支付(P0.05)。[结论]首诊社区、社区与综合医院的双向转诊、对医生提供的综合保健信息的利用、联系社区特点使用社区卫生服务,这4个方面是昆明市社区卫生服务利用的薄弱环节。而建立长期的医患关系、社区服务与医疗保险绑定、坚持社区管理慢性病模式可以促进社区卫生服务利用。     

关于循证医学、精准医学和大数据研究的几点看法

循证医学仍是当今最好的医学实践模式。需要注意的是,证据本身不等于决策,决策还必须考虑现有资源和人们的价值取向。证据显示,绝大多数患者不会因使用降血压、降血脂、降血糖、抗癌药而预防重要并发症或死亡,说明现代医学的很多诊断和治疗都不精准,找到那几个为数不多的对治疗有反应的患者就成了现代医学的梦。精准医学应运而生,但它并不是新概念,也不等于孤注一掷的基因测序。精准医学依赖的大队列多因素研究由来已久,也不是新方法。医学一直在寻求精准,而且在人类认知的各个层面都有所建树,如疫苗和抗体、血型与输血、影像对病灶的定位以及白内障晶体替换手术。基因不是达到精准的唯一途径,只是提供了新的可能性。但是多数基因和疾病关联强度很低,说明基因精准指导防治的价值可能不大,利用大数据和其他预测因素是精准医学的必经之路。在使用大数据问题上,强调拥有总体、大样本、关联关系而淡化因果关系,是严重的误导。科学从来不会待考察了总体后才进行推论;研究需要的样本量恰恰与效果大小成反比;否定因果关系就是对流行病学科学原理和方法的否定,放弃了对真实性的保障,最终会导致防治的无效。因此,在确认疗效上,基于大数据的现实世界观察性结果不能取代随机对照试验的实验性证据。本文谨希望以怀疑和批评的方式,激发出精准医学和大数据蕴藏的真正潜力。